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点击上方蓝色字体， 阿片制剂是从鸦片中提取的药物，阿片类药物可分为天然型、半合成型和合成型3类。半合成阿片类药物是吗啡的衍生物。根据阿片类化合物与其受体的相互作用，阿片类药物可分为激动剂、激动拮抗混合剂和拮抗剂。位于中枢神经系统和周围组织阿片受体是内源性镇痛系统的一部分。阿片类药物可通过与阿片受体结合，通过抑制脊髓背角伤害性刺激的上传，及激活从中脑下行经延髓头端腹内侧区到达脊髓背角的疼痛控制回路发挥镇痛作用。 阿片类药物的药理学差异和特征是其与阿片受体相互作用的结果。阿片受体至少有以下几种类型： μ受体 μ受体与镇痛、镇静、恶心呕吐、呼吸抑制、瘙痒、厌食、胃肠道蠕动减慢、尿潴留、欣快成瘾等现象有关。吗啡、芬太尼、舒芬太尼等为μ受体激动剂。 κ受体 κ受体具有脊髓镇痛、镇静、轻度呼吸抑制等作用。κ受体激动剂如纳布啡、喷他佐新等。 δ受体 δ受体与脊髓镇痛、缩瞳相关，可调控μ受体活性。σ受体则有烦躁不安等精神副作用。 盐酸纳布啡[（-）-17（环丁基甲基）-4，5α-环氧吗啡-3，6α，14-三醇盐酸盐倍半水合物]，其化学结构与纳洛酮和羟吗啡酮相似[1]，于年合成，年首次用于临床。纳布啡是阿片受体的激动-拮抗混合型镇痛药，可与μ、κ和δ受体结合，主要对κ受体呈完全激动作用，对μ受体呈部分拮抗作用，因此有镇痛及镇静作用。其镇痛强度与吗啡相当[2]，可用于缓解中度至重度疼痛，且成瘾性小。纳布啡少有心血管系统副作用，呼吸抑制亦轻微，并有封顶效应[1-3]。与其他激动拮抗剂一样，纳布啡可干扰纯μ受体激动剂的相关不良反应如：恶心、呕吐、瘙痒等[4-5]。正因为纳布啡特殊的作用机制，而广泛应用于临床。 药物代谢动力学 纳布啡可经静脉输注、肌肉、皮下或鞘内注射等方式给药，静脉给药2～3min起效，皮下、肌肉注射15min内起效，30min达峰作用。血浆消除半衰期为5h，作用持续时间为3～6h[6]。肝脏是唯一代谢场所，主要经肠道清除，小部分经肾脏清除。其代谢产物无活性。 药理作用 镇痛作用 年Zola等[7]就总结了一类阿片受体激动拮抗剂，包括纳布啡、喷他佐辛、布托啡诺，具有有效的镇痛作用。在早期多种实验性动物模型研究中，κ受体激动剂就同μ受体和δ受体激动剂一样具有强镇痛作用。但与μ受体激动剂不同的是，κ受体激动剂不会诱导过度兴奋/成瘾、呼吸抑制或胃肠道功能抑制[8]。动物实验表明纳布啡既改善躯体疼痛，又可改善内脏痛[9]。κ受体激动剂在多种内脏痛模型中全身性注射后会产生强效镇痛，可用于治疗多种内脏痛，包括腹部手术后疼痛、肠梗阻、胰腺炎痛、痛经、产痛以及应激性结肠综合征或消化不良等胃肠功能紊乱[8]。与非甾体类抗炎药不同的是纳布啡并不拮抗前列腺素，不会影响小鼠的生产，故对于难产的小鼠，纳布啡是一类有效的镇痛药[9]。 镇静作用 由于对κ受体的激动，纳布啡还表现出镇静作用。早期研究推荐纳布啡替代喷他佐新联合地西泮用于影像学下侵入性操作的镇静[10]。也有研究者应用纳布啡（0.05、0.10、0.20mg/kg）联合咪达唑仑（0.05mg/kg）用于门诊手术，结果显示3组无明显差别，各组最大的镇静作用多发生于用药后3min，且多数患者在2h后镇静评分可达到完全清醒[11]。 呼吸抑制 所有作用于μ受体的阿片类药物均可通过对人体脑干呼吸中枢的直接作用产生剂量依赖性的呼吸抑制。而纳布啡激动κ受体，部分拮抗μ受体，表现出有封顶效应的呼吸抑制，即超过一定剂量，呼吸抑制作用将不再加重[3]，且不会导致严重的后果[12]。以0.15mg/kg的剂量静脉给药，纳布啡与吗啡可达到相同的镇痛效果及呼吸抑制的作用。 心血管作用 纳布啡对心血管系统的影响比吗啡弱[14]。研究表明，与吗啡相比，纳布啡既不会诱导急性心肌梗死患者低血压的发生，也不会增加心肌的耗氧量[15]，并推荐纳布啡用于伴发以下疾病的患者：冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性心肌梗死、充血性心力衰竭、心脏瓣膜病等[16]。经证实，远程缺血预处理的心肌保护作用是通过心肌κ受体介导的[17]。阿片类药物预处理的保护效应主要也是通过调节心脏内的κ受体和δ受体实现的[18]。年就有研究显示纳布啡联合地西泮及一氧化二氮成功应用于心脏手术，并未引起明显的血流动力学变化，且围手术期间血浆儿茶酚胺及组胺水平也无明显波动[19]。另外多项研究发现麻醉前5min给予纳布啡（0.2mg/kg），可有效减弱患者对插喉罩或气管插管所引起的心血管反应[20-21]。 日间手术中预防性多模式镇痛 日间手术的日益发展，使得许多患者在经历了小至中等手术之后可以短时间恢复，甚至在24h内完成出院。其中除了优化的手术技术，还需要精确的麻醉理念来保证患者术后快速康复，做好出院的准备。而患者早期的出院既要求自身的快速康复，又要避免伴发手术及麻醉相关并发症，如疼痛，恶心、呕吐等。研究显示手术后多达80%的患者持续经历着中到重度的疼痛[22]。而不充分的术后镇痛以及镇痛药物相关的副作用不仅会影响患者术后康复，延长在院时间，还会增加患者的并发症和病死率，甚至术后的急性疼痛发展成慢性痛，增加患者的经济负担。这也是导致日间手术后患者再次入院的最主要的原因[23-24]。因此围手术期积极的疼痛管理在日间手术中是至关重要的，同时优化的疼痛管理也是加速康复外科的重要环节[25]。目前围手术期疼痛管理理念包括了“预防性镇痛”和“多模式镇痛”，而针对预期水平的疼痛，还可采用世界卫生组织三阶梯镇痛原则来改善患者疼痛[26]。“预防性镇痛”即预防镇痛与抗炎，在术前采取镇痛措施减缓术后痛的发生，防止痛觉过敏[27-28]。“多模式镇痛”则是围手术期疼痛管理策略的基础。“多模式”即多靶点的镇痛方式：包括镇痛方法的联合应用以及运用不同作用机制（作用于外周或中枢水平）的镇痛药物来实现充分的术后镇痛，从而减少不良反应的发生[29]。临床中常用的镇痛药物包括阿片类药物、非甾体抗炎药（包括特耐、凯纷等）、对乙酰氨基酚、N-甲基-D-天门冬氨酸拮抗剂（氯胺酮）、α2受体激动剂（可乐定、右美托咪定）等。阿片类药物依旧是“多模式”和“平衡镇痛”[30]中缓解中到重度术后疼痛的重要组成部分[31]。然而传统的围手术期疼痛管理中应用的μ受体激动剂由于其相关的不良反应如药物成瘾、呼吸抑制、术后恶心呕吐，限制了此类阿片类药物在日间手术麻醉中的应用[32]。 纳布啡在日间手术中的应用 纳布啡是一种阿片受体激动-拮抗药，主要激动κ受体，拮抗μ受体，既有缓解中到重度的疼痛作用，又无μ受体相关的副作用。因此与其他激动μ受体阿片类药物相比，纳布啡的不良反应明显减少，一项Meta分析（纳入了15个随机对照试验包含例患者）显示：纳布啡与吗啡的镇痛效能相似，但纳布啡相较于吗啡具有更高的安全性，主要表现在术后瘙痒和呼吸抑制的发生率更低，也较少出现恶心、呕吐等[33]。与μ受体激动剂联用，既可获得更佳的镇痛效果，又可有效降低副作用的发生率[34]。年Parsons[35]将纳布啡与咪达唑仑联合成功应用于牙科手术。年又有研究推荐纳布啡代替芬太尼用于日间手术终止妊娠的术后镇痛[36]。进一步研究表明剂量为0.05、0.10、0.20mg/kg的纳布啡与咪达唑仑（0.05mg/kg）配伍皆可安全应用于门诊手术[11]。在丙泊酚基础上联用纳布啡也可为喉罩通气提供良好的插入条件和稳定的血流动力学[37]。Chin等[38]发现在胃肠镜检查中联合应用纳布啡和咪达唑仑，相较于单用咪达唑仑组，患者恶心、呕吐、流涎的概率更少，同时患者更加配合，操作者进镜更顺利，表明纳布啡确实可有效地与咪达唑仑协同应用于手术内镜检查的清醒镇静。另外已有多项研究显示鞘内注射纳布啡会产生明显的镇痛效果，同时极少伴随呼吸抑制及瘙痒等不良反应[39]。纳布啡可联同高比重布比卡因鞘内注射用于下腹部、泌尿系统及下肢手术中，研究推荐鞘内注射12.5mg0.5%布比卡因，配伍0.4mg（最佳剂量）的纳布啡既可保证术中及早期术后的镇痛效果又不增加副作用[40]。相较于骶管麻醉，纳布啡在小儿疝修补术后疼痛管理中更有优势[41]。 但是，对于某些日间手术，纳布啡要谨慎使用。如，疑似Oddi括约肌障碍的患者术前用纳布啡可促使Oddi括约肌收缩频率的增加，同时增加基底括约肌的压力，故不推荐纳布啡用于经内镜逆行胰胆管造影术中需行Oddi括约肌测压术的该类患者[42]。另有报道称纳布啡可增加胆总管的压力[43]。但B型超声检查并未发现胆总管直径的变化[44]。 结语 纳布啡是阿片受体的激动-拮抗混合型镇痛药，可有效缓解中度至重度疼痛，并产生中度镇静作用，安全性范围宽，且推荐剂量不会引起呼吸衰竭。纳布啡年龄适用范围跨度大，可有效应用于儿童及成人的疼痛管理。纳布啡缓解围手术期的疼痛的同时，还可减少手术应激反应及相关并发症，从而促进日间手术患者的术后康复，增加患者的满意度。另外纳布啡属二类精神药品，可安全管理及储存。相较于既往传统的阿片类药物，纳布啡将应用得更为广泛。 参考文献 [1]MillerRD,CohenNH,ErikssonLI,etal.Miller’sanesthesia.8thed.Philadelphia:ElsevierSaunders,:-. [2]BeaverWT,FeiseGA.A |
