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作者：王红梅，王谢桐 单位：医院 来源：《中国实用妇科与产科杂志》 摘要：毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）是妊娠合并甲状腺功能亢进症（甲亢）最常见的原因。血清促甲状腺激素（TSH）0.1mU/L，游离甲状腺素（FT4）高于妊娠特异参考值上限，排除妊娠期甲亢综合征（SGH）后，甲亢诊断可以成立。妊娠期治疗甲亢的药物主要是丙基硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑（MMI）。主要不良反应为肝脏毒性、粒细胞缺乏和致畸性。因此，建议孕早期用PTU，3个月后用MMI。抗甲状腺药物（ATD）应当使用最小有效剂量，防止胎儿甲状腺功能减退。高水平的促甲状腺激素受体抗体(TRAb)可通过胎盘造成胎儿甲亢。产后应用ATD可降低甲亢复发率。ATD可少量分泌到乳汁中，但都不会影响后代发育。甲状腺功能亢进症（甲亢）是由于甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状腺激素过多所引起的一组临床综合征。妊娠期甲亢发病率约为1%，其中临床甲亢占0.4%，亚临床甲亢占0.6%。主要为毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病），包括妊娠前和新发的Graves病，占所有病因的85%；其次为妊娠期甲亢综合征（syndromeofgestationalhyperthyroidism，SGH），又称一过性甲亢，比例为10%；甲状腺功能腺瘤、结节甲状腺肿、葡萄胎等，比例仅为5%[1]。由于甲亢患者不易妊娠且流产率高，妊娠合并甲亢者，一般病情相对较轻，或已接受过抗甲状腺药物（ATD）、I放射治疗或手术（甲状腺部分或大部切除术、腺瘤切除术）。Graves病是促甲状腺激素受体抗体引起的自身免疫病。促甲状腺激素受体抗体(TRAb)有3种：（1）促甲状腺激素受体刺激性抗体(TSAb)，可激活促甲状腺激素受体(TSH-receptor,TSHR)而产生类似TSH的生物效应，引起甲状腺功能亢进。（2）促甲状腺激素刺激阻断性抗体(TBAb)，与TSHR结合后阻断TSH与受体的结合而引起甲状腺功能减退。（3）中性促甲状腺激素受体抗体，与TSHR结合后既不激活受体也不阻断其他配基对TSHR的作用。Graves病常于早孕期及产后1年加重。 1妊娠合并甲亢的诊断诊断妊娠合并甲亢的关键是及时发现异常的表现，依据实验室检查（包括促甲状腺激素、甲状腺素、TRAb等）、超声检查确定病因，并了解胎儿在宫内的状况。血清促甲状腺激素（TSH）0.1mU/L，游离甲状腺素（FT4）高于妊娠特异参考值上限，排除SGH后，甲亢诊断可以成立[1]。妊娠各期TSH、FT4参考值，见表1［1］。 1.1确定高危患者 1.1.1病史多数妊娠期甲亢患者有甲状腺病史。有月经紊乱、流产、早产史，分娩过甲状腺疾病患儿也提示可能有甲状腺功能异常。 1.1.2临床表现甲状腺弥漫性肿大（可有压迫症状，闻及血管杂音）；高甲状腺素代谢症候群（潮红、心率快、易激动、失眠、体重减轻、低钾周期性麻痹等）；甲亢性心脏病（快速型心律失常、房颤、充血性心衰等）；突眼（浸润性和非浸润性）等。 1.1.3孕期有以下表现者应检测TSH妊娠剧吐（体重减轻5kg以上、酮尿，严重时肝功能受损、血钾异常）；体重不随妊娠月数而相应增加；休息时心率在次/min以上；分娩过甲亢患儿；甲状腺肿伴局部血管杂音和震颤；浸润性突眼。我国医院对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查，包括TSH、FT4、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），筛查时机选择在妊娠8周以前，最好在孕前筛查[1]。 1.2实验室检查孕早期血清TSH0.1mU/L，提示存在甲状腺毒症的可能，应当进一步测定FT4、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）和TRAb、TPOAb；禁忌I摄取率和放射性核素扫描检查[1]。 20~24周应检测TRAb。Graves病患者TRAb抗体阳性，部分TPOAb阳性。TRAb可通过胎盘刺激胎儿甲状腺致胎儿甲亢。接受过I治疗和甲状腺部分切除治疗后，即使激素水平正常，也可能出现高水平的TRAb。强调TRAb的检测非常重要，因为许多情况下仅注意调节母体的激素水平，而忽略了其对胎儿和新生儿的影响。妊娠期Graves病患者新生儿甲亢发生率为1%~5%[2]。既往有Graves病史或新诊断为Graves病的患者，应在妊娠第20～24周检测TRAb。 1.3超声检查怀疑甲状腺疾病者应当超声检查双侧甲状腺，可发现弥漫性甲状腺肿、单纯性甲状腺肿、甲状腺结节、甲状腺炎、甲状腺腺瘤、甲状腺囊肿、甲状腺癌等。对于甲亢未能控制或体内仍有高水平TRAb(超过正常参考值上限3倍)的患者，应行胎儿超声检查评估其甲状腺功能，包括胎心率、胎儿心脏、羊水量和胎儿甲状腺。产后3~4d和7~10d也应当检查胎儿甲状腺功能[3]。 1.4脐带血检测胎儿甲状腺功能TRAb阳性可能致胎儿甲亢，而使用ATD治疗时，ATD过量可致胎儿甲状腺功能减退。倘若依据临床表现和超声检查怀疑胎儿甲亢而不能确定时，为明确诊断，在确诊有助于胎儿预后的情况下，可进行脐带血穿刺检测激素水平[3]。 2妊娠合并甲亢的产科管理目的是使孕妇安全地度过孕期、分娩期、产褥期，获得甲状腺功能正常的新生儿。需要做到早期诊断、规范治疗，加强对母儿的监测，多学科共同管理（产科学、内分泌学、胎儿医学等）。 2.1孕前管理孕前应当询问是否有甲状腺疾病病史及相关症状，做到早期诊断。如果为甲亢患者，应在病情完全控制3个月后妊娠；如接受过I治疗，至少6个月后方可妊娠。此阶段接受左旋甲状腺素（L-T4）替代治疗，使血清TSH维持在0.3~2.5mU/L。既往分娩过甲亢患儿、接受过I治疗、部分甲状腺切除者还应当检测TRAb。治疗后有甲状腺功能低下者应当补充适量甲状腺素。生育期患者I治疗前48h，需要做妊娠试验，核实是否妊娠，以避免I对胎儿的辐射作用。孕期接受过I治疗或检查，需终止妊娠。 2.2孕期管理妊娠合并甲亢患者应当增加产前检查的次数，监测孕妇血压、体重、宫高、腹围的变化，监测肝功能、白细胞和激素水平等，每月进行一次超声检查，及时发现胎儿甲亢、甲减；并加强对胎儿的监护。孕妇自身还应当注意避免感染、情绪波动，预防由此诱发的甲亢危象。甲亢孕妇易发子痫前期。注意早期补钙、低盐饮食、营养指导，避免高碘摄入。甲亢孕妇易早产。如果发生先兆早产，应积极保胎，用药注意避免β受体兴奋剂。孕37~38周住院观察，加强胎儿监护；孕妇还应行心电图及超声心动图检查，排除甲亢性心脏病。 2.3分娩期管理甲亢病情控制良好者，如果骨盆、宫颈条件好，估计胎儿不大，可考虑经阴道分娩，分娩时应鼓励患者，补充能量，注意缩短第二产程，必要时手术助产。剖宫产指征适当放宽。产后病情常加重，注意保证产妇休息，调整ATD的用药剂量，加强对母儿的监护，预防甲亢危象，及时发现胎儿甲状腺功能异常。 3妊娠合并甲亢的治疗妊娠期禁用I，手术治疗尽量避免。因此，妊娠合并甲亢的治疗主要是应用ATD和对症治疗。 3.1ATD药物治疗使用ATD的目的是控制甲亢症状，使血清TSH处于妊娠相应阶段正常范围内，FT4接近或者轻度高于参考值的上限。妊娠期用药的监测指标首选FT4。不推荐TT3作为监测指标，因报道母体TT3达到正常时，胎儿的TSH已经升高，但T3型甲亢的孕妇除外。 3.1.1常用药物抗甲状腺药物主要是硫脲类药物，其中，硫氧嘧啶类包括甲基硫氧嘧啶(MTU)和丙基硫氧嘧啶（PTU）；咪唑类包括甲巯咪唑（他巴唑，MMI，)和卡比马唑（甲亢平，CMZ），CMZ进入体内很快代谢为他巴唑。妊娠期常用PTU和MMI。ATD通过抑制酪氨酸的碘化而抑制甲状腺激素合成，PTU还可抑制外周组织的T4转化为T3及免疫抑制作用。PTU口服易吸收，20~30min达甲状腺,半衰期2h，需每日多次给药。PTU可通过胎盘，少量分泌入乳汁中。MMI口服后由胃肠道迅速吸收，浓集于甲状腺，其生物学效应能持续较长时间，故可每日给药1次。MMI易通过胎盘并少量经乳汁分泌。 3.1.2ATD对孕妇的不良反应不良反应大多轻微：皮疹或皮肤瘙痒（3%~5%）、味觉异常、轻度白细胞减少、关节痛、上腹部不适，还可出现狼疮样综合征，并可使凝血酶原时间延长。有些不良反应是危险的：粒细胞低于0.5×/L（发生率0.2%~0.5%）、多发性关节炎、血管炎、变态反应性肝炎（发生率0.1%~0.2%）。用药前和用药期间应定期检查血常规和肝功能，白细胞数低于4×/L或中性粒细胞低于1.5×/L时应停用[4]。 3.1.2.1粒细胞缺乏一般发生于用药90d内，也可发生于用药1年后。出现粒细胞缺乏，应停止用药，予抗生素预防感染。轻度白细胞减少不必停药，但应加强监测。PTU和MMI存在交叉反应，故用其一种药物发生粒细胞缺乏时也不能转用另一种。PTU引起的粒细胞缺乏、血管炎的发生率高于MMI[5]。 3.1.2.2肝脏毒性PTU相关的肝脏毒性远远大于MMI。给ATD后1个月内，超过30%出现无症状的转氨酶短暂升高，所以PTU相关的肝脏毒性难以早期识别。其特征是剂量依赖、发病急骤、超敏反应性。发生率0.1%~0.2%。PTU相关的肝功能衰竭是美国肝脏移植的第三大原因，儿童肝衰竭发生率1/0，成人1/00。有报道2例母体接受PTU治疗的新生儿发生肝衰竭。而MMI、CMZ相关的肝毒性是胆汁淤积，停药恢复[5]。 3.1.3ATD对胎儿的致畸作用（MMIPTU）ATD广泛用于甲亢的治疗已有70余年，年首次报道了孕期接受MMI的母亲产下了头皮缺陷的新生儿，此后发现的与MMI相关的异常有：先天性皮肤缺陷、鼻后孔闭锁、食管闭锁、脐膨出、腹壁裂、内脏转位。MMI胚胎病(MMIembryopathy)被用来描述这样一组畸形[6]。而PTU相关畸形较少。PTU和MMI均可通过胎盘，通过率相似[7]。也有研究表明，应用MMI治疗后胎儿发病率并没有增高，认为ATD相关的畸形可能与甲亢有关[7]；而PTU也与皮肤发育不全相关[6]。虽然目前没有足够的证据能完全排除PTU对胎儿的影响，但多数研究和指南认为，PTU的致畸作用显著低于MMI。 3.1.4ATD的应用 3.1.4.1孕期推荐方案依据PTU（潜在的肝毒性）和MMI（潜在的致畸性）的不良反应和对胎儿的影响，推荐：孕前使用MMI、CMZ治疗者妊娠后改为PTU，妊娠3个月后改为MMI[1]。这样可以最大程度上避免早孕时MMI的致畸作用和PTU的肝脏毒性。但如果孕早期孕妇对PTU不耐受，鉴于未经治疗的甲亢对胎儿的影响更大，还是推荐用MMI。改药后2周，复测甲状腺功能，此后2~4周复查，并及时调整用量。用药初始剂量MMI10~20mg/d，PTU~mg/d，每4周检测FT4和TSH，调整剂量使FT4波动于各孕期正常上限至高于上限1/3的范围。TSH波动于0.1~0.2mU/L。如果FT4正常且无症状，TSH0.1mU/L亦可[7]。ATD过量可抑制胎儿甲状腺功能，故甲亢病情得到控制后应调整使用最小有效剂量。一般MMI5~15mg/d,PTU50~mg/d。 3.1.4.2剂量调整硫脲类药物对体内已合成的甲状腺素没有作用，需待其消耗后方显效。故适量抗甲状腺药物治疗约2周（自主功能结节性甲亢者需更长时间），症状开始减轻，8～12周后，病情可得到控制。此时应减量，否则会出现甲减。减量期可历时约8周，先减至原用量的2/3，然后减至1/2，如病情稳定，可继续减至维持量。维持量应根据病情适当增减。如病情控制良好，所需维持量甚小，甲状腺肿大减轻，血管杂音减弱或消失，血中甲状腺自身抗体可转为阴性[8]。当胎儿出现甲亢表现如心动过速、胎儿生长受限、骨龄增加、胎儿甲状腺肿大、心衰、水肿，确诊后应加大ATD剂量控制胎儿症状，而非仅将母体FT4控制在正常上限。加大剂量后，如果母体出现甲减的症状，可给予甲状腺素[1]。但是由于ATD与甲状腺素联合应用会增加ATD用量，而甲状腺素不通过胎盘，对胎儿不利，故孕期除非出现胎儿甲亢，不主张应用ATD+甲状腺素联合治疗[5]。 3.1.4.3孕期停用ATD，产后复发率增高约20%~30%患者经过ATD治疗，至晚孕时甲状腺功能转为正常且TRAb保持低水平，有研究显示，如果停止ATD治疗，产后复发率显著增高[7]。国内指南推荐：TRAb阴性者可停药[2]。 3.2β受体阻滞剂可控制高代谢症候群，但不宜超过数周，因长期应用可致胎儿生长受限、流产、早产，晚孕时应用可致新生儿低血糖、呼吸暂停、心动过缓。孕期常用普萘洛尔10~30mg口服，3次/d。因其抑制心脏并收缩支气管平滑肌，故支气管哮喘、房室传导阻滞、心衰（甲亢致心动过速、房颤引起的除外）、肺心病者禁用。 3.3含碘药物的应用碘可迅速、短时抑制甲状腺素合成与释放，长期应用（3周）可因“脱逸”现象而加剧甲亢。此外，碘可迅速通过胎盘，被胎儿甲状腺摄取并浓集，造成胎儿甲状腺肿大和甲减。故除非甲状腺手术或甲状腺危象，否则孕期禁用碘剂。哺乳期和新生儿也应避免。 3.4妊娠期和哺乳期绝对禁止放射性碘治疗由于I通过胎盘后胎儿血清浓度可达母体的75%，并滞留于胎儿甲状腺长达70~75d，而胎儿的组织对放射线更加敏感，故可致胎儿甲状腺严重损伤，并可致智力障碍、畸形、癌症患病率增加[9]。接受放射线碘治疗后至少4~6个月方可妊娠。此外，值得注意的是，放射性碘治疗后的6~12个月，TRAb上升达到最高值，5年后仍有约40%阳性[10]。 3.5手术治疗妊娠期间原则上不采取手术治疗甲亢。如果确实需要，手术最佳时机是中孕的后半期，此时器官相对发育完善、子宫敏感性较低。出血、呼吸困难、喉上神经损伤、喉返神经损伤、甲状旁腺功能低下、甲状腺功能低下是甲状腺手术本身的并发症。大部甲状腺切除（切除约80%甲状腺组织）对孕妇来说，风险主要是流产和早产。 3.5.1手术治疗的指征孕期应避免甲状腺全切术。部分切除术用于：甲状腺肿大致压迫症状；孕妇对ATD药物过敏、不耐受、出现严重不良反应（粒细胞减少、肝功能损害）；需要大剂量方能控制病情（PTUmg/d或MMI30mg/d以上）；药物抵抗；此外高功能甲状腺腺瘤、毒性结节性甲状腺肿，高度怀疑有恶变也是手术指征。但是倘若孕晚期才发现，可根据病情决定手术时机，甲亢控制良好或穿刺活检示高分化癌者可待分娩后手术。术前注意应用β受体阻滞剂使其血流动力学稳定并用卢戈（Lugos）液至少10d，以减少腺体充血（短时应用含碘液非禁忌）[1]。 3.5.2TRAb持续高水平者可能影响胎儿，可考虑甲状腺大部切除术一般甲状腺切除后，自身免疫症状逐渐缓解，术后1年，40%~71%患者TRAb阳性，术后第2年，仅4%阳性[10]。TRAb持续高水平者，应权衡甲状腺切除术的风险和病情对胎儿的影响，决定是否行甲状腺切除手术。Bjrgaas等[10]报道1例甲亢妇女因TRAb高水平而早产一患儿，计划第二次妊娠前，接受甲状腺大部切除术（病理：广泛纤维化局部炎性浸润），术后TRAb显著下降，新生儿完全正常。 4突眼的治疗突眼患者眼球运动不同程度受限，睑闭合不全可合并暴露性角膜炎。部分病人随着甲亢的缓解突眼症状好转，但浸润性突眼患者如果ATD用量过大，易发生甲减，加重突眼症状。肾上腺皮质激素用于中重度突眼。中度突眼可用可的松10mg，3次/d；中度突眼需用大剂量，可的松20~30mg，3次/d，病情控制后应当逐渐减量。局部治疗包括睡眠时抬高头部、外出佩戴茶色眼镜、睡前用抗生素眼膏。眼球后框内注射（可的松、利多卡因、透明质酸酶）也可有较好疗效。 5妊娠期甲亢危象及处理由于甲亢危象起病急、进展快、病死率高，故一旦发生，以抢救患者生命为重，暂不考虑对胎儿的影响。病情稳定后2~4h剖宫产。 5.1甲亢危象的诊断由于病情危急，常根据病史和临床表现诊断，而不能等待激素检测结果。临床表现：高热（体温超过39℃）、皮肤潮红、大汗淋漓、心动过速、心律失常，严重者心衰。脉压差加大，烦躁、嗜睡甚至昏迷；胃肠道表现食欲不振、恶心呕吐、腹泻、体重迅速下降；肝功能异常，黄疸、脱水、酸中毒、水电解质紊乱。 5.2甲亢危象的治疗 5.2.1抑制甲状腺激素生物合成PTU首选：一次给予~1mg（口服或胃管），此后每日维持量~mg，分3~4次给予。1d后血中的T3水平可降低50%。大剂量维持至危象基本控制后再逐渐减为常规治疗量。他巴唑，首次60mg，以后每次20mg。 5.2.2碘溶液抑制甲状腺激素的释放给PTU后1h，稀释口服复方碘溶液3～6mL，间隔6h。理论上碘剂应在使用PTU1h后，甲状腺激素生物合成被阻断的情况下再给药，以免被作为甲状腺激素的原料，致大量甲状腺激素的合成。实际上，在治疗危象时使用碘剂阻断甲状腺激素释放疗效迅速而肯定，远比PTU抑制激素的合成作用重要，为争取时间多数同时给碘剂和PTU。甲状腺术后危象因术前应用碘剂，效果常不满意。危象缓解后约3～7d停用碘剂。 5.2.3降低周围组织对甲状腺激素的反应β受体阻滞剂：常用普萘洛尔，甲亢病人用药后兴奋、多汗、发热、心率增快等均有改善。普萘洛尔20~30mg口服，6h1次。紧急情况下，可静脉注射。也可用利血平和胍乙啶。 5.2.4透析和肾上腺皮质激素治疗经上述处理效果不明显，血中T3、T4升高显著，病情严重者可用血浆置换及腹膜透析以清除血中过量的甲状腺激素。地塞米松15~30mg或氢化可的松~mg静脉滴注（感染诱发者慎用），可阻滞T4向T3的转化，防止急性肾上腺功能不全。 5.2.5对症治疗物理降温，静脉补液，纠正水电解质紊乱。 5.2.6病因治疗是关键的。如分娩期应及时终止妊娠；感染者应用广谱抗生素。甲亢危象经上述治疗，一般在24～48h可有临床改善，36～72h明显好转，多在1周左右缓解。开始治疗后最初3d，是抢救的关键时刻。危象恢复后，碘及皮质激素可逐渐减量，抗甲状腺药物恢复常规治疗剂量。 5.3预防早期诊断合理治疗，治疗过程中不要突然中断或骤减ATD药物。任何手术前应先满意控制甲亢症状；甲状腺手术前2周左右加服卢戈液和普萘洛尔，术后应继续服心得安5～7d，以免发生反跳现象或可能诱发甲亢危象。 6产后应用ATD可降低复发率由于产后3~12个月自身免疫增强，易出现Graves病复发和甲状腺炎。其产生的甲亢症状仍需ATD控制。PTU和MMI都可以少量分泌到乳汁中，但都不会影响后代身体和智力的发育[7]。由于PTU潜在的肝毒性，MMI（20~30mg/d）是首选药物。PTU作为二线药物。ATD应当在哺乳后服用，3h后再哺乳。 参考文献：略 极速前进！ 中国妇产科在线、最美医生App视频播放全面更新， 更流畅的播放，更大的承载量，看视频告别卡顿！ 还没有注册最美医生App？长按下方白癜风医院美丽黄皮肤行动北京哪家医院治白癜风比较见效 |
