主动脉瓣狭窄（AS）是一种常见的进展性心脏瓣膜疾病，其发病率岁患者年龄增长而升高。虽然大多数AS患者保留着正常的心脏收缩功能，但是约30%的无症状患者左室射血分数处于临界值（50%-59%），而接受主动脉瓣膜置换术的患者中约15%出现了射血分数减低。左室射血分数减低可明显增加严重主动脉瓣狭窄患者的死亡率。但究竟为何仅部分患者出现难以解释的射血分数减低？这一问题，至今尚无答案。

既往研究表明，ATP代谢与心脏收缩功能直接相关，在心脏中，肌酸激酶（CK）系统催化磷酸肌酸(PCr)、ADP和H+与肌酸和ATP之间（Phosphocreatine+ADP+H+?Creatine+ATP.）这一可逆转换。CK系统的活性和容量也代表了心肌代谢储备能力。人体组织动物模型中已证实，肌酸激酶总量或/和通量（体内CK转运ATP的速率）的减低均与容量过负荷导致的心力衰竭相关。因此CK系统可能在AS患者心衰过程中发挥重要作用，但至今尚无研究证实这一观点。在CK敲除的小鼠模型中，细胞超微结构显示ATP弥散距离也出现缩减，说明ATP直接在线粒体和收缩区中弥散同样影响着CK的效能。那么AS患者心脏中CK系统及ATP发生了怎样的改变？而心肌能量代谢的变化是否与AS患者心功能改变相关，目前也尚无定论。

近日，牛津大学心血管研究中心核磁共振成像研究组在心血管领域顶级期刊《Circulation》上发表题为“CardiacEnergeticsinPatientswithAorticStenosisandPreservedversusReducedEjectionFraction”的论文，该研究结合心脏核磁共振成像（CMR）、心脏超声及组织活检技术评估了CK系统活性和容量改变、线粒体氧化能力以及ATP弥散距离，并阐明心肌活力与严重AS患者左室射血功能减低的关联。

该研究纳入名受试者，将其分为5组，包括轻度AS患者13人（ModAS），重度AS射血分数保留患者37人（LVEF≥55%,SevAS-pEF），重度AS射血分数减低患者15人（LVEF55%,SevAS-rEF），无心肌肥厚射血分数正常的健康志愿者30人(NHv)，和无心肌肥厚及压力过负荷、射血分数正常且接受心脏手术和左心室活检的患者7人(NHBx)。所有患者均接受CMR及31P磁共振波谱成像（MRS）检测以评估心肌活力。作者通过左室组织活检检测CK活力、CK亚型及柠檬酸合酶活性和肌酸总量，通过扫描电镜检测线粒体-肌节弥散距离。

研究主要结果：

为评估是否压力负荷与心肌活力改变相关，作者将AS患者与无压力过负荷者的心肌活力对比，发现压力负荷患者的PCr/ATP减少约17%，CK通量降低32%，但CK生成指数与压力正常患者无差异。

图：心脏核磁共振成像参数在各组间差异：A左室射血分数，B左室终末容积指数，C左室质量指数，D，PCr/ATP比，E，CK生成指数

接下来，作者比较了ModAS,SevAS-pEF,SevAS-rEF患者与无压力过负荷患者的心肌活力指标，以评估心肌活力的改变是否与心衰相关。发现PCr/ATP比值在所有AS患者中均减低。CK通量在SevAS-rEF患者中最低，该指标随着左心室质量升高而减低。

以上结果表明，AS与CK通量相关，且CK通量在SevAS-rEF患者中最低。

随后，作者比较了AS患者与NHBx组受试者CK总体活性和相关亚型的活性改变。结果表明，重度AS的患者心肌CK活性降低，柠檬酸合酶（CS）活性降低。在SevAS-rEF患者中CK与CS活性最低。在CK亚型中，MtCK和CKMM的活性在重度AS患者、尤其是SevAS-rEF中明显降低。而与NHBx组相比，CK-BB的表达量在SevAS-rEF组明显升高。

图：左室活检检测肌酸，CK，及CS活性。A，CK活性，B，CS活性，C，总肌酸浓度，D，NH,SevAS-pEF与rEF组CK容量估计

最后作者通过扫描电镜检验了ATP弥散距离，发现CK活力减低与ATP弥散距离缩减显著相关，表明AS患者CK活力的降低的同时伴随ATP弥散距离减小。

图：CK活性与ATP弥散距离A，BSevAS-rEF患者心肌细胞扫描电镜切片，（左）中间深色区域/（右）黄色区域代表线粒体，CCK总活性与ATP弥散距离中位数的相关性散点图

该研究结果首次证明了轻度AS时期，患者即存在CK通量的改变。重度AS患者心肌CK活性减低，且在出现左室收缩功能障碍患者中心肌CK活性最低。CK活性减低与CK亚型的重分布和细胞结构重组相关，同时伴随着ATP弥散距离的缩减。

图：压力负荷对心肌活力的影响：与正常心脏（A）相比，心肌活力受损始于AS压力过负荷阶段，在轻型AS（B）中即出现。虽然肌酸激酶容量（绿色线）及活力随着AS严重程度增加而降低，并在收缩功能障碍（D）时最低，但静息时ATP的转运能力的降低（CK通量，红色线）与轻型AS时期相比并不明显。ATP需求量（黑色虚线）随着AS加重而升高，其超过了ATP主体转运速率。以CK系统改变为特点的心肌活力的减低在AS早期即发生，虽然其本身并不足以导致AS患者心脏收缩功能障碍，但在ATP需求增加的基础上，ATP的转运障碍加重了AS患者心脏收缩障碍的倾向。

结论：重度AS患者存在CK容量和活性减低，在发展为收缩功能障碍的AS患者中这种CK活性和容量减低最为明显。通过体内MRS检测静息状态CK通量，表明ATP转运障碍在疾病早期左室收缩功能尚未受到影响之时即出现。此外，随着AS严重程度增加，心肌对ATP的需求量上升，心肌能量供需平衡的打破导致了心肌能量代谢障碍，进而可能会增加心室收缩功能障碍。因此，CK活性和通量可能是预防或治疗AS患者心室收缩功能障碍的干预靶点。

文章来源：10./CIRCULATIONAHA..